制药行业的生产洁净车间均需通过GMP认证。 下面科瓦特净化为您提供无菌药品生产洁净车间生产要求的相关内容。
一、无菌药品概述
无菌药物的一般定义要求产品中没有活的微生物。 为了实现产品中不含活微生物，在无菌药品的生产过程中必须采用各种方法去除产品中原有的微生物，防止产品被微生物污染。 有很多方法可以用来控制微生物的生长，杀死或去除微生物。 这些方法在药物制造过程中通常分为化学和物理两类。 其中，化学方法有化学消毒剂、汽化过氧化氢、臭氧、环氧乙烷等； 物理方法包括湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤灭菌。 这些方法的可靠性需要利用微生物生长繁殖实验来证明。
2、无菌药品生产车间生产条件的特殊要求
2.1 无菌制造系统工艺布置应遵循的原则 在无菌制造系统的生产过程中，洁净车间应进行专门布置和设计，特别是洁净室工艺平面对无菌制造的适用性和可靠性应 经过考虑的。 性别。 无论是进行无菌粉末包装还是无菌液体包装，都应着眼于通过工艺布局解决无菌生产过程的无菌保证程度。 一是注重车间布局，在厂房设施设计层面解决无菌操作过程中的无菌保证问题。
2.1.1 洁净室设计应考虑无菌生产
(1) 被污染（脏）的材料是否会穿过人的流动并造成污染？
(2)无尘室内布置的制造工艺平面对生产工艺是否方便合理？
(3)在工艺方案的洁净区布置中，无菌操作区和普通洁净区是否按照无菌生产工艺进行了适当的划分或隔离。 各生产功能室的布置应按照无菌室布置优先的原则进行。 也就是说，在平面设计中，每个生产功能室都围绕有利于提高制造工程无菌保证、符合工艺流程、使用方便的设计原则进行布置。
(4) 无菌生产工艺平面的设计和布局应遵循的一个重要原则是工艺平面应严格反映未经灭菌灭菌的物料不太可能出现（进入）的情况。 车间的设计和布置。 在无菌操作区。 例如，在无菌液体配料生产线的无菌操作区不应出现含有细菌的原料罐，应放置在无菌操作区进行过滤和杀菌。 同样，由于计划的布局，消毒和灭菌后的材料不应通过非无菌区域受到污染。 虽然可以采取一些管理程序来克服这个缺陷，但消毒灭菌后的材料不应受到污染。 它应该直接出现在无菌操作控制的区域。
GMP制药：生产无菌药品所需的洁净区可分为以下4级：
A级
高危操作区，如：灌装区、胶塞桶、开口安瓿、开口小瓶、无菌组装或连接操作。 通常使用层流控制台（罩）来维持该区域的环境状态。 层流系统必须在其工作区域内均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。 应有数据证明层流状态，必须加以验证。 在封闭的隔离机械手或手套箱中，可以使用单向流动或较低的风速。
B级
是指无菌制备、灌装等高危操作的A级区域所在的背景区域。
C类和D类
指无菌药品生产过程中重要性不高的洁净操作区。
无菌车间设计注意事项：
无菌车间从设计上满足了未经灭菌（物料）或未经严格消毒的物料和人员（人）不能出现在无菌操作区的要求。
2.2、无菌洁净车间对车间装修及材料的要求
使用车间的无菌生产系统装修应体现车间围护结构气密性好，室内无卫生死角，装修材料表面光滑不反光，耐压不扬尘 ，易清洁，不易发霉 滋生细菌，能适应各种消毒剂的腐蚀和紫外线照射及气体杀菌熏蒸。
无菌室常用的装修材料如下：
(1) 手术室楼层：
1) 刚性地面。 硬质地面多采用水磨石，整体性好，平整，不易扬尘，易擦洗清洁，经久耐用；
2）油漆地板。 环氧自流地板常用，表面光滑，不易扬尘，耐腐蚀，可擦洗，但材料硬度低；
3) 弹性地面。 地板采用聚氯乙烯弹性塑料制成，光滑、无尘、耐腐蚀、可擦洗，但不耐长期紫外线照射和冲击。
(2)手术室墙壁：
1）砖墙+油漆（乳胶漆、仿珐琅漆、油漆）；
2）板材（彩钢板、其他材质板材）。
(3) 天花板：
1）硬（混凝土）；
2）软（轻钢龙骨+抹灰板、石膏板、彩钢板）；
(4) 操作室内门窗：
1）门应关紧、平整、简洁，原则上向高洁净度或室内方向开启，不得使用木质材料；
2）窗户应无缝，室内与墙面平整，室外窗台向下倾斜，避免灰尘堆积。 传递窗两侧的门应互锁，气密性好，易于清洁。
2.3. 空调净化无菌生产要求
在无菌生产过程中，应特别注意灭菌产品、容器和密封件所暴露的环境区域。 该领域的运营活动包括在灌装前以及灌装和密封过程中处理这些无菌材料和产品。 手术通常在无菌操作区进行。 由于产品在该区域处于敞开状态，极易受到污染，产品灌装封口后无需进一步灭菌处理。 为保证产品质量，尤其是无菌指标，应在最佳质量的环境中进行无菌操作，这通过空调净化系统来实现。
无菌生产环境评价的主要内容之一是空气质量，主要是生产环境中空气中悬浮颗粒的含量。 空气中的悬浮颗粒非常重要，因为它们可能会进入产品并造成污染。
另一方面，空气中的悬浮颗粒可能作为微生物的载体，在制造过程中污染无菌产品。 因此，降低空气中悬浮颗粒的含量，有效去除存在的固体颗粒，一直是制造过程控制的主要内容。 大面积无菌区的空气洁净度至少应为10,000。 在此清洁度下每立方米空气中含有≥0.5%的颗粒数不应超过350,000个，空气中细菌含量不应超过100CFU/m3。 无菌容器和封口内的空气洁净度和灌装封口作业的局部外露区域应达到100级要求。 在此清洁度下每立方米空气中含有≥0.5靘的颗粒数不应超过3500个，空气会漂浮。 细菌含量不应超过5CFU/m3。
无菌操作区100级洁净区的空气应在其使用点经高效过滤器过滤，以单向流动状态（层流）输送，流量应满足要求 空气通过活塞吹出灌封区。 需要悬浮颗粒。 按照规定，垂直单向流的风速为3.5m/s±20%，水平单向流的风速为4.5m/s±20%。
但是，如果在制造过程中可能会产生大量颗粒或设备的几何形状会干扰层流气流状态，则需要设计更高的气流速度以保持单向气流在 控制区域状态。 100级洁净区通常控制无菌制造的关键开口区域。 该区域的药物成分暴露在空间中。 药品的容器和密封部位都经过严格的消毒或灭菌处理。 因此，该区域的空气应具有较高的微生物质量。 按照规定，空气中的细菌含量不应超过5CFU/m3。 同时，无菌操作区应保持对相邻较低洁净级别区域的相对正气压。 压差值不得低于5Pa。
每一个无菌生产过程都属于生产线，需要有一定的非无菌操作洁净区（FDA称之为控制区）。 这是另一个重要的环境控制区（洁净区或非无菌操作的非洁净区），通常用于未灭菌产品、中间材料、容器和密封件的制备区，或用于液体药物制造的制备区 ，以及最终清洁药物成分、中间材料、药物、与药物接触的设备表面、容器和密封件之前的暴露区域。 同样，为了降低最终产品的颗粒污染水平，并在灭菌前控制产品和其他材料携带的细菌数量，环境必须具有高度的微生物和颗粒质量。
在动态条件下，在物品暴露环境中采样监测，洁净区每立方米空气中≥0.5%的粒子数不应超过3500万（10万级），空气中细菌含量不应超过 500CFU/m3。 为了保持洁净区的空气质量，应有足够的气流快速更换室内空气，同时对相邻的不洁净或非无菌洁净区保持正压。 室内气流速度应足以保证每小时至少换气 20 次。 一般情况下，当所有门关闭时，对相邻下部洁净区区域的压差不应小于5Pa。 当门打开时，向外的气流应足以将污染物侵入的风险降至最低。
同时，由于无菌操作区对微生物控制的要求最高，室内环境温度和相对湿度也应能适应微生物控制的需要，避免药品暴露时吸潮，并满足 运营商的需求。 经过严格的消毒和穿衣程序，人体对温度和湿度的舒适度有要求。
2.4. 无菌生产对工业气体的要求
无菌制造的操作区域中仍然使用的其他气体的固体颗粒和微生物也应该具有高质量。 与产品、容器和密封件或产品接触表面接触的其他气体（例如用于净化和保护目的的气体），例如制造过程中涉及的 N2 和 CO2 气体，应进行灭菌和过滤。 此外，无菌区使用的压缩空气不得含有油或油蒸气成分。
非无菌净化操作区（控制区）也可使用除洁净空气外的其他气体。 如果这些气体被送入非无菌净化操作区，它们也应该具有与净化空气相同的质量。 该区域使用的压缩空气也不得含有油或油蒸气成分。
除了需要向无菌操作区输送优质净化空气外，部分设备还需要输送优质过滤空气，尤其是空气中会混入无菌物料，或要求 极低的微生物和颗粒含量。 物料接触的情况。 例如，冻干机真空干燥处理药物干燥箱上的真空释放口、干热或湿热灭菌器的排气口、注射用水或纯化水储罐上的排气口应使用灭菌器。 筛选。 确保完成设备加工过程中与无菌产品接触的空气是无菌的，在设备加工药品时不会污染药品。 同样，进入盛有无菌液体的容器的空气也应进行灭菌和过滤。 进入含有微生物质量要求高的物料的储罐的空气也必须经过杀菌和过滤，过滤器必须处于干燥状态，以防止过滤器因受潮而堵塞或被微生物侵入。 一般采用两种预防方法，给过滤器供热（干燥）和使用疏水过滤器（包括各种类型的储罐、大容量容器和用于灭菌设备腔室的呼吸过滤器）来避免上述情况 . .
2.5. 无菌生产的环境卫生要求
无菌制造系统的操作区域也需要对围护结构的墙壁、地板、天花板、门窗等环境设施进行卫生处理。 通常需要使用多种清洁剂对制造环境进行适当的消毒和灭菌。 常用的清洗剂有以下三类：
(1)作为清洁和强力杀菌剂（如胺盐和非离子表面活性剂）；
(2) 作为清洁剂，不含杀菌剂（非离子表面活性剂、无机螯合剂）；
(3)作为清洁窗户的清洁剂。 这三种清洁剂在清洁地板时应根据不同的无菌操作区域交替使用。
在正常生产条件下，无菌操作区的清洁项目根据室内使用的工具仪器和具体情况确定。 清洁次数取决于该地区的生产活动。 负责微生物控制的专家调整清洁次数。 应经常更换新的清洁水。
无菌操作区的范围为：室内地板、墙壁、窗户、门、天花板和固定设备。 如储罐外部、分析天平、管道、货架、移动工作架和工作台、灌封设备、有机玻璃罩、记录台等。 无菌操作区每年至少清洁6次，彻底清洁地板， 墙壁、天花板、电气设备表面、窗户、固定和可移动设备。 每次停产1周以上前，也应清洁无菌操作区。
无菌操作区的围护结构宜采用气体消毒，即用甲醛或戊二醛气体熏蒸消毒。 气体消毒每周进行一次，每次大扫除或检修一段时间后，怀疑该区域可能被污染时，也必须使用上述气体进行熏蒸。 进行气体灭菌时，操作者必须采取安全措施，注意人身安全。
2.6. 无菌生产车间人员要求
只有经过批准和经过专门培训的人员才能进入无菌操作区，并且必须始终遵守这一原则。 例如，非无菌操作区人员和外来访客需要进入操作区时，必须经有关部门批准。
所有进入无菌操作区的人员必须穿无菌衣服。 无菌工作服是指由防静电长纤维制成的洁净工作服，以及洗涤后经过湿热灭菌的工作服。 无菌服通常为连体式猴衣，配有兜帽，上下相连，袖口和腿口可收拢。 这种无菌防静电、不起毛的面料制成。 人员每次进入无菌操作区应更换干净、消毒过的衣服。 进入无菌操作区的人员使用的袜子和鞋面的材料要求同上。 人员每次进入无菌操作区应更换消毒过的袜子，鞋子每周消毒一次或用消毒液消毒。 进入无菌操作区的人员应佩戴无绒材料制成的湿热消毒过的无菌口罩。 口罩应覆盖整个鼻子和嘴巴，以防止口腔泡沫和碎屑。 进入无菌操作区后请勿用手触摸口罩。 如果你接触过口罩，你应该对你的手进行消毒。 使用过的口罩应丢弃在该区域更衣室缓冲室外的专用垃圾桶中。
无菌操作区人员应保持双手卫生，指甲修剪整齐，保持清洁。 不要使用指甲油或其他可能会散落颗粒的化妆品。 在下列情况下必须彻底洗手和消毒：
(1) 进入无菌操作区前；
(2) 开始操作前；
(3) 弄脏手后。
操作人员应戴在无菌操作区消毒过的一次性乳胶手套，操作时用70%～75%的乙醇对手套表面进行消毒。 损坏的手套应及时更换，用过的手套应丢弃在缓冲室外的专用垃圾桶中。
无菌操作区的操作人员按程序换好衣服，然后通过无菌操作区人员缓冲室进入无菌操作区。 人员离开无菌操作区时，应脱鞋，放入缓冲间的专用鞋内。 将口罩和手套放入外垃圾桶，脱下缓冲间的工作服、头套、袜子，放入洗衣袋。
